王立铭《众病之王的解决方案》

学生

发刊词|如何解决一个顶级问题？
众病之王——癌症
why癌症是全人类共同面对的顶级难题
癌症的产生源于身体细胞的贪婪
癌细胞随时在变
和绝大多数疾病不同，癌症可以说是一种彻彻底底源自自身的疾病
01|仍是众病之王，但已见希望之光（why ）
发病率高，40%，
中国每分钟8人被诊断，5人死亡
病因不同与心血管、感染等疾病
癌症是由于身体细胞不受控，疯狂生长、繁殖，破坏身体机能，器官衰竭
怎么在对抗癌细胞时，不伤友军
从演化角度看，癌症可能永存
站在人体角度，体细胞背叛了体细胞和生殖细胞的分工
站在体细胞角度，它无非争取了一次自己繁殖的权利
对癌症治疗，大众的认知偏差
治疗癌症，就是不不顾一切杀死全部癌细胞
主要靠手术、化疗**和放疗
对抗癌症就是治疗癌症
认知要升级
底层系统无法解决的问题，到更大系统去解决
充分考虑时间维度，把问题出现、发展都考虑进去
从粗糙到精准（2-4）格斗
从外力到内力（5-7）战役
从一次治疗到终身管理（8-10）贯穿人类生命的战争
02|癌症手术：切得越彻底越好吗？
癌症外科手术从粗糙到精准
切哪儿？
开始，医生也不准确知道切哪里，不知道癌细胞和正常细胞的边界，切掉病变和尽可能多的周围组织，
后来，病理学家用冰冻切片法，分析，周围细胞有无病变，用时4min，准确率70%
进来，Google等公司用大数据分析，能快速识别癌细胞，将来有望直接指导手术
怎么切？
用金属刀到射线（放疗）
CT，核磁共振，到PET（正电子扫描断层）对人体三维扫描
用质子和碳原子替代X射线，利用“布拉格峰”现象，减小射线穿透正常组织的损坏
癌症手术再精确，也不能应对所有癌症患者
精确定义问题——边界和特征——精确评估解决方案和成果
03|癌症**：我们离完美的抗癌药还有多远？
第一阶段，为了抑制癌细胞的疯狂生长，发明了传统化疗**
发明了传统化疗**，破坏DNA复制和细胞分裂的过程
但会破坏头发生长细胞、口腔黏膜细胞、肝脏细胞、骨髓干细胞的繁殖
第二阶段，发现了癌细胞的标准性基因变异，发明了靶向**
格列卫针对杂种蛋白，关闭其功能，使慢粒病人五年生存率30%-90%
第三阶段，为消灭残留癌细胞，持续开发靶向**
肺癌的易瑞沙，泰瑞莎
04|**投送系统：怎么精准找到目标？
初级，低效的**投送系统
口服、注射，进入整个人体，大量浪费，副作用大
寻找癌细胞和正常组织的区别
发现癌细胞周围的豆腐渣血管，发明了被动投递的纳米**
发现癌细胞的基因变异，发明了主动投送的“抗体偶联**”
未来，利用病毒开发天然的精确投递系统
05|**和血管：如何破坏癌症的支持系统？
癌细胞和人体的关系
获得支持
癌细胞的疯狂分裂需要得到免疫系统的批准放行
**的快速生长需要人体血液系统的支持—养料、氧气，
利用VEGF因子，使癌细胞周围的血管疯狂生长
通过抑制血管的形成，让**无法获取充足的营养和氧气——安维汀
癌症的转移和扩散也要人体系统支持
逃避追杀
从单点看癌细胞，到挖掘癌细胞和人体关系，利用内力对抗，从一对一，到系统性战役
06|免疫疗法（上）：如何唤醒免疫系统追杀癌症
免疫系统如何工作？
免疫系统有刹车也能区分区分敌我
如果没有刹车，免疫系统过分活跃，攻击友军，导致自身免疫疾病

癌细胞怎么逃过免疫系统追杀？
为逃避追杀，癌细胞会给免疫系统踩刹车
癌症免疫疗法给刹车蛋白套上笼子，免疫系统重启，就可以追杀癌细胞了
CTLA—4免疫系统刹车，益伏，有效延长黑色素瘤患者的生命，副作用，误伤友军
PD—1，癌细胞特别喜欢用这个刹车，O药（欧狄沃），给PD-1套笼子，让免疫系统继续工作
07|免疫疗法（下）：如何戳破癌细胞的伪装？
免疫系统怎么识别正常细胞呢？
人体几乎每个细胞都会产生一种特殊的蛋白质系统——MHC，能把细胞内的蛋白质特征呈现在细胞表面
MHC就像绑白毛巾，主动提供一个是自己人的标志，避免误伤
如果是细菌，表面无特征，免疫细胞提取，检查，红毛巾，消灭
如果是细胞感染病毒，白毛巾上有红点
MHC把识别任务从免疫系统主动识别,交给了每个细胞自我展示
癌细胞怎么逃脱？
停止制造MHC，使得没有红毛巾也没有白毛巾
免疫系统识别失效.
科学家怎么做，去识破伪装？
被动策略
把免疫细胞提取出来，改造，按上新的识别系统，能识别癌细胞
CAR-T疗法，没有白毛巾的情况下，直接识别癌细胞表面的特殊蛋白质CD19，容易误伤友军

更加主动，个性化癌症疫苗
不是预防，而是治疗手段
提取癌细胞内特异蛋白质，培养，注射入人体
没有癌细胞的保护，免疫细胞容易识别，并集中火力清除
人体免疫系统激发，主动围攻癌细胞
缺点：
个性化，太贵，百万美元级别
08|预测、预防、预警：怎样把癌症提前关到笼子里？
体细胞，如何叛变？
基因突变
正常情况下，DNA复制，平均10亿碱基对才出现一个错误
如果此错误发生在分裂繁殖的基因部分，可能造成细胞疯狂生长
DNA错误和DNA复制次数，正相关
有的癌细胞会主动降低DNA复制精度，让自己基因突变几率上升，
从而具有更多的新特性
如何早期预警：打击弱小癌细胞？
在癌症发展后，对付它，由于五花八门的变异，不管什么**，都有逃脱的，出现耐药性
所以要早期预警
体检中的：肠镜、胃镜、宫颈涂片、乳腺X光、胸部CT
但也有坏处：精度、过度治疗、本身风险、花钱花时间
如何预测和预防：降低癌症发生概率
内因：一个人体内，本身携带某些基因变异
BRCA1基因突变导致乳腺癌和卵巢癌
外因：环境诱导DNA变异
烟囱里的煤焦油
高强度射线
HPV**瘤病毒引起宫颈癌
预测针对内因
筛查是否有导致癌症的基因变异，在提前治疗
像安吉丽娜朱莉
预防针对外因
远离致癌物质
打HPV疫苗
09|治疗方案：如何让癌症变成可控的慢Xing病
手术、放射治疗、化学**、靶向**、癌症免疫疗法、癌症疫苗并没有高下之分
医生要综合考虑，对所有治疗手段排列、组合、轮换，因为各个治疗手段，治疗原理路径不同
1.初始方案：同病异治、异病同治
传统方法：
**长哪里
是哪个细胞癌化
长了多大，有无扩散
例子：三期非小细胞肺癌，癌细胞开始撑破**边界，扩散
传统治疗：开刀切除，各种**组合化疗
现在的方案：看是否EGFR突变，
使用靶向**易瑞沙、泰瑞沙
所以，精确检测是那种基因突变很关键
滴血验癌，用的上，但现阶段要把癌症信息从非常复杂的信息噪音中提取，很不易
2.追踪治疗：变成慢Xing病不是梦
绝大多数时候，癌症的初始治疗方案或早或晚，一定会失效
因为癌细胞自身的变异能力极强
对癌症基因突变随时检测，新药持续开发，治疗方案灵活调整，形成医疗产业链大闭环
新治疗能力盖过癌细胞一头，就能把癌症变为慢Xing病
10|生活方式：如何根本改善健康状况？
控制我们可控的
远离吸烟喝酒咸鱼泡菜这些明确致癌因素
远离似是而非的朋友圈健康指南
有时很难：
具体到个人，很难区分单一因素对健康的影响
及时行乐和远在天边的健康风险，大脑不好衡量
让年龄和衰老分离
寿命增加，是癌症高发的原因
80岁的癌几率是20岁的50倍
世界癌症发病率，发达国家占据前20，中国连前50都进不了
少吃减缓衰老
热量限制，不光延长了寿命，还延迟了衰老
节食能让猴子长寿，降低癌症发病率50%
二甲双胍，能激活人体代表饥饿的信号
我们饱了，身体还以为在节食状态
2017年进入临床试验
11|人类抗癌的未来：星辰大海，万水千山
解决癌症这个超级难题的逻辑是什么？
从粗糙到精准，着眼点是癌细胞本身
从外力到内力，着眼点变成了癌细胞和人体系统的关系
从一次手术到终身管理，着眼点就不仅仅是癌症产生之后的治疗
这三个解决思路的背后，深藏着通用方法论
挖掘底层逻辑
坚持全局思维
展望未来
从粗糙到精确
理论没问题，现实距离遥远
非小细胞肺癌，在出现频率最高的基因突变，只有EGFR有对应**（易瑞沙、泰瑞沙）占30%
癌症免疫**，广谱抗癌药欧狄沃和可瑞达，只对20%—40%病人有效，
我们并不知道为什么偏偏是这一小部分病人有效
从外力到内力
借用对抗细菌的方法对抗癌症
细菌激活STING免疫信号
癌症和人体相爱相杀
应用最不彻底的终极武器（从一次治疗到终身管理）
BRCA1突变和HPV病毒感染，这样的例子太少
健康管理也是很糙的概念，
我们要为每个人定制一份让他开开心心、舒舒服服收益的健康管理方案

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